作者：徐峰

庆大霉素C1a是一种关键的广谱氨基糖苷类抗生素，不仅是庆大霉素复合物的主要活性成分，也是合成依替米星等重要抗生素的关键中间体。传统化学方法生产该药物面临诸多技术瓶颈。利用天然宿主棘孢小单孢菌作为微生物细胞工厂进行生物制造，被视为一条更具潜力的可持续路径。然而，该菌株代谢网络复杂，调控机制不明，限制了其生产效能的充分发挥。因此，开发系统性的工程策略以突破其生产瓶颈，具有重要的科学价值与应用前景。

近日，我校太阳成集团tyc9728的田锡炜教授与储炬教授团队，在合成生物学与生物工程领域取得重要进展。通过整合多组学分析与智能发酵控制，成功构建了高产庆大霉素C1a的棘孢小单孢菌细胞工厂。该研究成果以“系统改造棘孢小单孢菌细胞工厂用于庆大霉素C1a的过量生产”为题发表在Trends in Biotechnology，为解决重要抗生素的高效生物制造提供了创新性策略。

图片说明：系统改造棘孢小单孢菌细胞工厂的总体策略

研究团队首先对生产菌株进行了高质量全基因组测序与解析，绘制了其完整的遗传图谱。基于此，构建了首个针对棘孢小单孢菌的基因组尺度代谢模型iFX1172。该模型精确模拟了菌体的代谢网络，并通过13C标记实验验证了其预测细胞内代谢通量分布的可靠性，为后续的理性设计奠定了坚实基础。

其次，利用代谢模型进行系统性扫描，研究预测出多个与庆大霉素合成正相关的潜在基因靶点。实验验证表明，过表达2-脱氧-环肌醇合酶、甲硫氨酸腺苷转移酶等基因，能有效提升前体供应，使庆大霉素产量显著提高。同时，通过诱变与比较基因组学，团队发现了如BldD等传统模型难以预测的全局性调控因子，其过表达同样能强力驱动抗生素合成。

此外，研究团队将模型预测的途径靶点（genC, metK）与组学发现的调控靶点（BldD）进行组合优化。三重共表达工程菌株展现了最强的协同效应，使庆大霉素C1a产量较原始菌株提升34.3%。更重要的是，该组合策略在其他氨基糖苷类抗生素的生产中也普遍适用，产量提升最高达1.6倍，证明了其广泛的工程应用潜力。

最后，为进一步突破发酵过程中产物反馈抑制的瓶颈，研究采用了贝叶斯优化算法智能搜寻最佳碳氮源配比，将产量再次提升。最终，结合原位吸附技术及时移走发酵液中的产物，工程菌在5升发酵罐中实现了964.1 mg/L的庆大霉素C1a产量，这是原始菌株产量的近六倍，生产效率达到6.7 mg/L/h，创造了该产品生物制造的新纪录。

上述成果先后发表于国际权威期刊Trends in Biotechnology。其中第一作者为我校太阳成集团tyc9728博士后徐峰，通讯作者为田锡炜教授和储炬教授。该系列研究获得国家重点研发计划、上海市碳中和基础研究特区、上海市自然科学基金等项目的资助。

论文链接：DOI:10.1016/j.tibtech.2025.12.006